Under pandemin använder läkare transfunderade monoklonala antikroppar (laboratorieproducerade antikroppar) för att hjälpa patienter att bekämpa COVID-19-infektion. Nu försöker UC Davis-forskare skapa monoklonala antikroppar som kan hjälpa till att bekämpa kronisk smärta. Målet är att utveckla ett icke-beroendeframkallande månatligt smärtstillande medel som kan ersätta opioider.
Projektet leds av Vladimir Yarov-Yarovoi och James Trimmer, professorer vid Institutionen för fysiologi och membranbiologi vid University of California, Davis School of Medicine. De satte ihop ett tvärvetenskapligt team som inkluderade många av samma forskare som försökte förvandla tarantulagift till smärtstillande medel.
Tidigare i år fick Yarov-Yarovoy och Trimmer ett anslag på 1,5 miljoner dollar från National Institutes of Healths HEAL-program, som är ett aggressivt försök att påskynda vetenskapliga lösningar för att begränsa landets opioidkris.
På grund av kronisk smärta kan människor bli beroende av opioider. Centers for Disease Controls National Center for Health Statistics uppskattar att det kommer att finnas 107 622 dödsfall i överdos av läkemedel i USA 2021, nästan 15 % fler än de beräknade 93 655 dödsfallen 2020.
"De senaste genombrotten inom strukturell och beräkningsbiologi - användningen av datorer för att förstå och modellera biologiska system - har lagt grunden för tillämpningen av nya metoder för att skapa antikroppar som utmärkta läkemedelskandidater för att behandla kronisk smärta," sa Yarov. Yarovoy, den främsta artisten av Sai-priset.
"Monoklonala antikroppar är det snabbast växande området inom läkemedelsindustrin och erbjuder många fördelar jämfört med klassiska småmolekylära läkemedel", säger Trimmer. Småmolekylära läkemedel är läkemedel som lätt penetrerar celler. De används ofta inom medicin.
Under åren har Trimmers labb skapat tusentals olika monoklonala antikroppar för en mängd olika ändamål, men detta är det första försöket att skapa en antikropp designad för att lindra smärta.
Även om det ser futuristiskt ut, har US Food and Drug Administration godkänt monoklonala antikroppar för behandling och förebyggande av migrän. De nya läkemedlen verkar på ett protein associerat med migrän som kallas den kalcitoningenrelaterade peptiden.
UC Davis-projektet har ett annat mål – specifika jonkanaler i nervceller som kallas spänningsstyrda natriumkanaler. Dessa kanaler är som "porer" på nervceller.
"Nervceller är ansvariga för att överföra smärtsignaler i kroppen. Potentialstyrda natriumjonkanaler i nervceller är nyckelsändare av smärta”, förklarar Yarov-Yarovoy. "Vårt mål är att skapa antikroppar som binder till dessa specifika överföringsställen på molekylär nivå, hämmar deras aktivitet och blockerar överföringen av smärtsignaler."
Forskarna fokuserade på tre specifika natriumkanaler associerade med smärta: NaV1.7, NaV1.8 och NaV1.9.
Deras mål är att skapa antikroppar som matchar dessa kanaler, som en nyckel som låser upp ett lås. Detta riktade tillvägagångssätt är utformat för att blockera överföringen av smärtsignaler genom kanalen utan att störa andra signaler som överförs genom nervceller.
Problemet är att strukturen för de tre kanalerna de försöker blockera är mycket komplex.
För att lösa detta problem vänder de sig till programmen Rosetta och AlphaFold. Med Rosetta utvecklar forskare komplexa virtuella proteinmodeller och analyserar vilka modeller som är bäst lämpade för de neurala kanalerna NaV1.7, NaV1.8 och NaV1.9. Med AlphaFold kan forskare självständigt testa proteiner utvecklade av Rosetta.
När de väl identifierat några lovande proteiner skapade de antikroppar som sedan kunde testas på neural vävnad skapad i labbet. Människoprövningar kommer att ta år.
Men forskarna är entusiastiska över potentialen i detta nya tillvägagångssätt. Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), såsom ibuprofen och paracetamol, måste tas flera gånger om dagen för att lindra smärta. Opioida smärtstillande medel tas vanligtvis dagligen och medför en risk för missbruk.
Men monoklonala antikroppar kan cirkulera i blodet i mer än en månad innan de så småningom bryts ner av kroppen. Forskarna förväntade sig att patienterna själv skulle administrera den smärtstillande monoklonala antikroppen en gång i månaden.
"För patienter med kronisk smärta är detta precis vad du behöver," sa Yarov-Yarovoy. "De upplever smärta inte i dagar, utan i veckor och månader. Det förväntas att cirkulerande antikroppar kommer att kunna ge smärtlindring som varar i flera veckor.”
Andra teammedlemmar inkluderar EPFL:s Bruno Correia, Yales Steven Waxman, EicOsis' William Schmidt och Heike Wolf, Bruce Hammock, Teanne Griffith, Karen Wagner, John T. Sack, David J. Copenhaver, Scott Fishman, Daniel J. Tancredi, Hai Nguyen, Phuong Tran Nguyen, Diego Lopez Mateos och Robert Stewart från UC Davis.
Out of business hours, holidays and weekends: hs-publicaffairs@ucdavis.edu916-734-2011 (ask a public relations officer)
Posttid: 2022-09-29